Fibronektín je veľký multifunkčný glykoproteín, ktorý hrá rozhodujúcu úlohu pri signalizácii bunkovej matrice. Ako spoľahlivý dodávateľ fibronektínu som v poriadku vo vedeckých detailoch o tom, ako sa tento pozoruhodný proteín zúčastňuje na týchto komplexných signalizačných procesoch. V tomto blogu preskúmame mechanizmy, prostredníctvom ktorých fibronektín prispieva k signalizácii buniek - matrice a jej dôsledkom v rôznych biologických funkciách.
Štruktúra a väzbové miesta fibronektínu
Fibronektín existuje ako dimér zložený z dvoch podobných podjednotiek spojených s disulfidovými väzbami na ich karboxylových koncoch. Každá podjednotka obsahuje viac modulárnych domén, vrátane opakovaní typu I, typu II a typu III. Tieto domény sú zodpovedné za väzbu na rôzne ligandy, ako sú integríny na bunkovom povrchu, kolagén v extracelulárnej matrici (ECM) a ďalšie komponenty ECM.
Integrínová väzbová doména fibronektínu obsahuje studnú sekvenciu Arg - Gly - ASP (RGD). Integríny sú transmembránové receptory, ktoré sprostredkujú interakcie buniek - ECM. Keď sa fibronektín viaže na integríny prostredníctvom RGD sekvencie, iniciuje kaskádu intracelulárnych signálnych udalostí. Táto väzba je vysoko špecifická a môže byť regulovaná konformáciou fibronektínu a aktivačným stavom integrínov.
Iniciácia signalizácie buniek - matrice prostredníctvom väzby integrínu
Akonáhle sa fibronektín viaže na integríny, spustí zoskupovanie integrínových receptorov na bunkovom povrchu. Toto zoskupovanie vedie k náboru rôznych intracelulárnych signalizačných molekúl do cytoplazmatických chvostov integrínov. Jednou z kľúčových skorých udalostí je aktivácia kináz fokálnej adhézie (FAKS). FAK sú ne -receptorové tyrozínkinázy, ktoré sa pri zoskupovaní integrínu fosforylujú.
FASHORDYLOVANÉ FAK slúžia ako dokovacie miesta pre ďalšie signalizačné proteíny, ako sú rodinné kinázy SRC. Komplex FAK - SRC potom aktivuje viacnásobné signálne dráhy downstream. Napríklad môže aktivovať dráhu proteínkinázy (MAPK) aktivovanej mitogénom, ktorá sa podieľa na proliferácii buniek, diferenciácii a prežitiu. Dráha MAPK obsahuje kinázy, ako sú extracelulárne signálne - regulované kinázy (ERK), C - Jun N - terminálne kinázy (JNK) a p38 MAPK. Aktivácia týchto kináz vedie k fosforylácii transkripčných faktorov, ktoré zase regulujú génovú expresiu.
Okrem dráhy MAPK aktivuje integrínovú signalizáciu sprostredkovanú fibronektínom tiež dráhu fosfatidylinozitolu 3 - kinázy (PI3K). PI3K fosforyluje fosfatidylinozitol 4,5 - bisfosfát (PIP2), aby sa vytvoril fosfatidylinozitol 3,4,5 - trisfosfát (PIP3). PIP3 potom prijíma a aktivuje Akt, serín/treonínkinázu. Dráha PI3K - AKT je rozhodujúca pre prežitie, rast a metabolizmus buniek. Môže inhibovať apoptózu fosforyláciou a inaktiváciou pro - apoptických proteínov, ako je zlé.
Úloha fibronektínu pri migrácii buniek
Bunková migrácia je základným procesom vo vývoji, hojení rán a metastázovania rakoviny. Fibronektín hrá pri migrácii buniek ústrednú úlohu poskytovaním substrátu pre pohyb buniek a reguláciou signálnych dráh zapojených do tohto procesu.
Keď sa bunky pohybujú, tvoria fokálne adhézie na prednej hrane. Fibronektín v ECM sa viaže na integríny na bunkovom povrchu a výsledné signalizačné udalosti vedú k zostaveniu a demontáži fokálnych adhézií. Na prednej hranici sa tvoria nové fokálne adhézie, ktoré poskytujú trakciu bunke, aby sa posunula vpred. RODO ROBOL MALÉHO GTPASE, vrátane RHO, RAC a CDC42, sú kľúčovými regulátormi dynamiky fokálnej adhézie a migrácie buniek. Fibronektín - sprostredkovaná integrínová signalizácia môže aktivovať tieto GTPázy.
Aktivácia RAC je spojená s tvorbou lamellipodia, ktorá je tenká, podobná predĺženia na prednej hrane migrujúcich buniek. Aktivácia CDC42 podporuje tvorbu filopódie, ktoré sú tenké, podobné prstom. Aktivácia RHO je podieľať na kontrakcii tela bunky a demontáži fokálnych adhézií na koncovom okraji bunky. Reguláciou aktivity týchto GTPáz fibronektín zaisťuje koordinovaný pohyb buniek.
Príspevok k opravám a regenerácii tkanív
V kontexte opravy a regenerácie tkanív sa fibronektín rýchlo ukladá v mieste zranenia. Slúži ako lešenie na migráciu a proliferáciu buniek. Napríklad pri hojení rán je fibronektín vylučovaný fibroblastmi a krvnými doštičkami. Viaže sa na kolagén a ďalšie komponenty ECM, čím vytvára dočasnú maticu.
Epitelové bunky a fibroblasty migrujú pozdĺž matrice fibronektínu - bohatej matrice do miesta rany. Signalizačné udalosti iniciované väzbou fibronektínu na integríny na týchto bunkách podporujú ich proliferáciu a syntézu nových komponentov ECM. To vedie k uzavretiu rany a obnove integrity tkaniva.
Okrem toho môže fibronektín tiež modulovať imunitnú odozvu počas opravy tkaniva. Môže interagovať s imunitnými bunkami, ako sú makrofágy. Makrofágy exprimujú integríny, ktoré sa môžu viazať na fibronektín, a táto interakcia môže regulovať aktiváciu a funkciu makrofágov. Napríklad signalizácia sprostredkovaná fibronektínom v makrofágoch môže zvýšiť ich fagocytovú aktivitu a sekréciu cytokínov a rastových faktorov, ktoré sú dôležité pre opravu tkanív.
Interakcia s inými komponentmi ECM
Fibronektín nekonáva izolovane v ECM. Interaguje s inými komponentmi ECM, ako napríkladExtrakt z koreňového koreňa paeonia laktiflora, extrakt z koreňového koreňa scutellaria baicalensis,Oxid zinkuaNp ceramid. Tieto interakcie môžu ďalej modulovať signalizáciu bunkovej matrice.
Napríklad fibronektín sa môže viazať na kolagénové vlákna. Táto väzba stabilizuje štruktúru ECM a môže tiež ovplyvniť konformáciu fibronektínu, čím sa mení jeho schopnosť viazať sa na integríny. Ak je fibronektín spojený s kolagénom, môže predstavovať integrínové väzbové miesta v priaznivejšej orientácii, čím sa zvýši signalizácia sprostredkovaná integrínom.
Okrem toho môže fibronektín interagovať s proteoglykánmi v ECM. Proteoglykány sú veľké molekuly zložené z jadrového proteínu a glykozaminoglykánových reťazcov. Interakcia medzi fibronektínom a proteoglykánmi môže ovplyvniť dostupnosť rastových faktorov v ECM. Niektoré rastové faktory sa môžu viazať na proteoglykány a fibronektín môže regulovať uvoľňovanie a prezentáciu týchto rastových faktorov na receptory bunkového povrchu, čím sa ďalej modulujú správanie buniek.
Dôsledky pri chorobe
Aberantný fibronektín - sprostredkovaná signalizácia bunkovej matrice je spojená s rôznymi chorobami. Pri rakovine je fibronektín často nadmerne exprimovaný v mikroprostredí nádoru. Môže podporovať migráciu, inváziu a metastázy nádorových buniek poskytnutím priaznivého substrátu pre nádorové bunky a aktiváciou pro - prežitia a pro - migračných signálnych dráh.
Pri fibrotických chorobách, ako je pľúcna fibróza a fibróza pečene, nadmerné ukladanie fibronektínu a abnormálna aktivácia signalizácie sprostredkovanej fibronektínom prispieva k akumulácii komponentov ECM a narušeniu normálnej architektúry tkaniva. Dysregulovaná signalizácia môže viesť k aktivácii fibroblastov a nadmernej syntéze kolagénu, čo vedie k tvorbe vláknitého tkaniva.
Záver
Záverom možno povedať, že fibronektín je kľúčovým hráčom v signalizácii buniek - matrice. Viazaním na integríny a interakciu s inými komponentmi ECM iniciuje komplexnú sieť signálnych dráh, ktoré regulujú správanie buniek vrátane proliferácie, migrácie, prežitia a diferenciácie. Pochopenie mechanizmov signalizácie buniek - matrice sprostredkovanej fibronektínom je rozhodujúce pre pokroky s našimi znalosťami normálnych biologických procesov, ako je vývoj a oprava tkanív, ako aj pre vývoj terapeutických stratégií pre choroby spojené s abnormálnou signalizáciou ECM.
Ako dodávateľ fibronektínu sa zaväzujeme poskytovať vysoko kvalitné výrobky fibronektínu pre výskum a potenciálne terapeutické aplikácie. Ak máte záujem dozvedieť sa viac o našich produktoch fibronektínu alebo máte akékoľvek otázky týkajúce sa fibronektínu a jeho úlohy v signalizácii matrice buniek, neváhajte nás kontaktovať kvôli obstarávaniu a ďalšej diskusii.
Odkazy
- Hynes, Ro (1992). Integríny: všestrannosť, modulácia a signalizácia v bunkovej adhézii. Cell, 69 (1), 11 - 25.
- Geiger, B., Bershadsky, Ad, Pankov, R., & Yamada, KM (2001). Transmembránové kríženia medzi extracelulárnou matricou - cytoskeletovým krížom. Nature Reviews Biology Molecular Cell Biology, 2 (4), 231 - 242.
- Schwarzbauer, JE, & Desimone, DW (2011). Fibronektín na prvý pohľad. Journal of Cell Science, 124 (13), 2177 - 2181.
- Guan, JL, & SHLALLYAY, D. (1992). Asociácia fokálnej adhéznej kinázy, PP125FAK, s rodinnými kinázami SRC. The Journal of Biological Chemistry, 267 (29), 20691 - 20697.